En Basse-Normandie, si les chercheurs planchent sur le fonctionnement des maladies, ils s’investissent aussi sur les moyens de les traiter. Quelle que soit leur problématique, les laboratoires bas-normands privés comme publics doivent mettre au point de nombreuses innovations technologiques pour parvenir à leurs fins. De nombreuses innovations technologiques été rendues possibles grâce au matériel (IRM, caméra TEP) présent à Cycéron.

Des prothèses de hanches plus performantes | Des modèles animaux reconnus en Europe | Création d’un Institut Régional du Cancer de Basse-Normandie (IRCBN)

Des prothèses de hanches plus performantes
La filiale hérouvillaise de l’entreprise américaine Stryker®, Striker Orthopaedics Benoist Girard, conçoit et fabrique des prothèses orthopédiques (essentiellement de hanches) ainsi que les instruments nécessaires à l’intervention chirurgicale. 550 000 prothèses de hanche (tiges et cotyles) sont produites en moyenne par an. Trois axes de recherche sont poursuivis pour anticiper les évolutions du marché :
• Une étude clinique est en cours pour valider un cotyle (partie haute de la hanche) innovant, fin et flexible permettant de suivre les micromouvements du bassin et de restaurer la physiologie du patient. Ce cotyle est fabriqué en polymère chargé fibre de carbone, matériau jamais utilisé jusqu’à présent pour de tels implants.
• Une thèse en cours avec l’ENSIETA de Brest, subventionnée par l’Europe et la région Basse-Normandie (FEDER), développe une nouvelle méthode, beaucoup plus rapide, pour tester la fiabilité des implants avant leur mise sur le marché. Les résultats de ces travaux permettront également d’améliorer et de valider rapidement les procédés de fabrication.
• Une thèse menée en interne et en collaboration avec l’UTC de Compiègne a pour objectif de développer les outils et modèles de simulation numérique, qui permettront de prévoir le remodelage osseux (repousse de l’os) autour de la prothèse. Les exigences réglementaires de mise sur le marché de nouveaux implants étant de plus en plus importantes, il est nécessaire d’avoir des outils prédictifs de comportement de l’os, suite à l’implantation d’une prothèse.

Des modèles animaux reconnus en Europe
L’équipe “Sérine Protéases et Physiopathologie de l’Unité neurovasculaire”, ⁽¹⁾ dirigée par Denis Vivien ⁽²⁾, développe des modèles animaux d’accidents vasculaires cérébraux très novateurs. “Le principe est de recréer chez un animal, physiologiquement proche de l’homme comme le rat ou la souris, des dysfonctionnements similaires à ceux observés chez les humains”, explique Denis Vivien. Après avoir développé, sur des cultures de cellules, des anticorps capables de se fixer sur les neurones et de les rendre plus résistants à l’accident vasculaire cérébral (brevet déposé), il est nécessaire de contrôler leurs éventuels effets délétères. “Seuls les tests sur des organismes vivants peuvent nous apporter l’information. Etant donné les risques encourus, il est impossible de les appliquer directement à l’homme. Nous passons donc par un modèle animal.” Ces derniers ne sont pas sujets aux ischémies cérébrales. Il leur faut donc la provoquer. “Nous formons un caillot sanguin sur site pour boucher l’artère cérébrale de l’animal. Cette méthode est très innovante comparée à l’électrocoagulation utilisée jusqu’ici. Elle nous permet d’être plus proche du modèle humain. Avec ce type de modèle animal, il est possible d’utiliser les mêmes outils que les cliniciens pour suivre l’évolution du traitement.”
Les premiers résultats sur les modèles animaux ont été très satisfaisants. Ces tests appelés également “pré-cliniques” poursuivent donc leur cours. Cette innovation intéresse différentes équipes européennes, notamment le réseau EUROSTROKE auquel collabore Denis Vivien. “Notre objectif est de créer une plate-forme nationale pour tester des molécules sur les modèles animaux que nous avons développés. C’est un peu ce qui se passe actuellement, mais nous aimerions être labellisés IBISA (Infrastructures en Biologie Santé et Agronomie).”

Création d’un Institut Régional du Cancer de Basse-Normandie (IRCBN)
L’Institut Régional du Cancer de Basse-Normandie (IRCBN) prend forme progressivement. Les bases ont été posées, en janvier, avec l’officialisation du groupement de coopération sanitaire. Ce dernier réunit le CHU et le centre de lutte contre le cancer François Baclesse sur des projets communs de soins et de recherche. A ce duo vont s’associer des équipes universitaires travaillant sur le cancer. “L’objectif de l’IRCBN est d’aboutir à une organisation des différents acteurs pour atteindre l’excellence en matière de prise en charge du cancer, explique Khaled Meflah, directeur général du centre François Baclesse. Cet institut va renforcer les échanges entre les acteurs, faire émerger de nouveaux projets et surtout donner une visibilité nationale aux travaux réalisés sur le territoire bas-normand.”

Les maladies dégénératives et autres cancers alimentent les recherches de nombreux laboratoires bas-normands. Nombre d’entre eux se situent au cœur de l’éco-système très favorable du campus Jules Horowitz, situé sur le plateau nord de Caen.
Le projet ARCHADE, qui vise à créer un Centre européen de recherche en hadronthérapie, y sera implanté sur l’emprise du GANIL. L’hadronthérapie est une nouvelle modalité de radiothérapie particulièrement prometteuse pour le traitement de certains cancers. Elle permet de cibler la tumeur avec grande précision tout en épargnant au mieux les tissus sains environnants. “Les recherches menées dans le cadre d’ARCHADE feront la part belle à l’hadronthérapie par ions carbone. Ces solutions du futur peuvent résoudre le problème de la radiorésistance de certains cancers”, explique le Professer Jean Bourhis, directeur scientifique du projet. Le Centre ARCHADE reposera sur un partenariat avec le Groupe IBA et les industriels de la région en vue de construire et mettre au point un cyclotron capable de délivrer des protons et des ions carbone, les particules utilisées par l’hadronthérapie. Le centre sera opérationnel en 2014. Il s’agira d’une première au plan mondial. Ainsi, la mise en place d’une filière industrielle créatrice d’emplois au niveau régional constitue l’autre dimension du projet ARCHADE.

Emblématique, cet exemple n’est cependant pas le seul à démontrer la présence d’innovations technologiques en Basse-Normandie. Nombre d’équipes de recherche issues d’institutions publiques ⁽¹⁾ et de laboratoires privés utilisent et développent des procédés innovants, autant pour favoriser l’avancée des connaissances que pour mettre en place de nouveaux traitements thérapeutiques.

Innover pour comprendre les maladies

Les radiotraçeurs
Le “Groupe de Développements Méthodologiques en Tomographies par Emission de Positons”, dirigé par Louisa Barré, développe des radiotraceurs « nouvelle génération ». La société américaine AVID cherchait des centres français en imagerie, susceptibles de pouvoir utiliser une de leur molécule développée pour l’aide au diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Ceux de Caen, Tours et Toulouse ont été retenus. “Nous l’avons adaptée aux contraintes européennes pour pouvoir l’utiliser chez l’homme. Contrairement au PIB (Pittsburgh Compound-B) marqué au carbone 11 généralement utilisé pour cette maladie, l’AV45 marqué au fluor-18 possède une durée de vie plus longue et peut être utilisé et distribué dans les hôpitaux”, poursuit Louisa Barré. Le développement de ce radiotraceur a permis d’obtenir très récemment le soutien de deux programmes nationaux de recherche.

Des logiciels d’analyse d’images
Autres technologies innovantes liées à la compréhension des maladies : les logiciels d’analyse d’images. Le “Groupe d’Imagerie Neurofonctionnelle du LANGage” dirigé par Nathalie Tzourio-Mazoyer a sorti, il y a cinq ans, le logiciel AAL (Anatomical Automatic Labelling). Il permet d’indiquer, avec précision, la structure anatomique de la zone pointée dans le cerveau. De nombreux articles scientifiques l’ont par ailleurs déjà cité. Un second logiciel WHALE (White matter Hyperintensignal Automated Longitudinal Evaluation) a été finalisé, début d’année 2009, par Bernard Mazoyer, et le “Groupe d’Imagerie Neurofonctionnelle des Etats de Conscience (GINDECO)” dirigé par Marc Joliot, après 15 ans de recherche. L’objectif est de repérer les lésions présentes dans la substance blanche du cerveau, car ce sont des marqueurs de maladies liées au vieillissement. “Ce logiciel ouvre aussi la possibilité de suivre l’évolution de ces lésions dans le temps”, explique Bernard Mazoyer, directeur du Ci-Naps et Professeur à l’Université Université de Caen Basse-Normandie.
“L’Unité Inserm U923, l’Equipe mixte INSERM- UCBN-EPHE de Neuropsychologie Cognitive
et Neuroanatomie Fonctionnelle de la Mémoire Humaine”, dirigée par Francis Eustache, participe également à la mise au point de techniques d’analyse d’images. “Dans mon équipe, plusieurs personnes travaillent sur la procédure de recalage des images IRM et TEP, ou sur la correction des déformations de l’image, observées en IRM fonctionnelle”, explique Francis Eustache. Des éléments qui contribuent ainsi à améliorer l’analyse et le diagnostic des maladies neuro-dégénératives.

Recherche thérapeutique

La stimulation magnétique transcranienne
Du côté de la recherche thérapeutique, le “Groupe d’Imagerie Neurofonctionnelle de la Schizophrénie”, dirigé par Sonia Dollfus, développe, depuis quatre ans, en collaboration avec le centre Esquirol et le service d’explorations fonctionnelles du système nerveux du CHU Caen, un traitement des hallucinations auditives chez les patients schizophrènes. “Nous utilisons la Stimulation Magnétique Transcranienne répétitive (rTMS) à hautes fréquences, guidée par l’imagerie anatomofonctionnelle et la neuronavigation. Il s’agit d’une technique non douloureuse et anodine qui consiste à stimuler des circuits neuronaux en créant un champ magnétique aux abords de la zone à stimuler, zone repérée par l’imagerie cérébrale.”
La stimulation magnétique transcranienne guidée par neuronavigation est encore peu pratiquée en France mais déjà reconnue dans plusieurs pays. En revanche, jusqu’ici, seules les basses fréquences étaient utilisées. Le choix des hautes fréquences représente dans cette indication une réelle innovation. “C’est une idée impulsée par Olivier Etard, Maître de conférence à l’UCBN -Praticien hospitalier au CHU de Caen. Il considère que le dogme selon lequel les hautes fréquentes sont excitatrices et les basses fréquences inhibitrices n’est pas généralisable à toutes les parties du cerveau.” Le projet fait l’objet, depuis octobre 2009, d’une étude contrôlée, afin de valider l’efficacité du traitement. Durant deux ans, 72 patients vont être traités par ces nouvelles méthodes, dans sept centres français. D’ores et déjà, l’équipe s’est vue attribuer un budget de 250 000 Ä par le ministère de la Santé dans le cadre du programme hospitalier de recherche clinique pour poursuivre ces travaux. “Nous avons, lors d’une étude pilote, obtenu des résultats encourageants chez onze patients. Deux d’entres-eux ont été délivrés de leurs hallucinations persistantes par la rTMS à hautes fréquences”, commente Sonia Dollfus.

Des gaz neuro-protecteurs
Autre stratégie thérapeutique, autres innovations technologiques : les gaz comme agents neuro-protecteurs pour soigner l’ischémie cérébrale. “Ce sont pour l’essentiel des gaz nobles présents dans l’air qui présentent l’avantage d’être métaboliquement inertes et dépourvus d’effets secondaires ”, explique Jacques Abraini, responsable de l’Equipe de Recherche Technologique (label attribué par la direction générale de la Recherche et de l’Innovation) ERT 1083 ‘‘Pharmacologie et Formulation de Gaz-Médicaments’’. En 2001, les effets neuroprotecteurs de ces gaz ont été démontrés in vitro sur des cultures de cellules. En 2003, l’équipe de Jacques Abraini a, la première, fait la même démonstration in vivo sur un modèle animal d’ischémie cérébrale. Une découverte conjointe avec une équipe américaine concurrente. Depuis, “nous avons, non seulement, démontré que le xénon a un effet neuroprotecteur, mais en plus, qu’il permet de bloquer les effets délétères des agents thrombolytiques (2) qui peuvent être facteur d’hémorragie cérébrale.” Plus récemment, l’équipe a démontré les effets neuroprotecteurs de l’hélium. “Nous travaillons maintenant sur les possibilités de combiner le xénon et l’hélium afin d’obtenir un effet neuroprotecteur optimal”, précise Jacques Abraini.
Ces recherches sont soutenues par les industriels “Nous travaillons depuis 2003 avec NNOXe Pharmaceuticals, une biotech canadienne”, et la direction générale de l’armement et le Service de Santé des Armées, avec lequel nous envisageons la création d’une unité mixte de recherche.

Des technologies pour soigner

Les innovations technologiques ne sont pas seulement l’apanage de la recherche publique. Laboratoires et sociétés privés ont également investi ce domaine.

Le capteur de pression de l’œil
Nouvelle société issue d’NXP et intégrée à l’Incubateur de Basse-Normandie, Ophtimalia travaille sur des solutions électroniques destinées au diagnostic et au traitement des pathologies de l’œil. Première innovation : un capteur de pression de l’œil. “L’objectif est de mieux diagnostiquer et traiter les glaucomes. Cette pathologie se caractérise par une pression oculaire élevée et fluctuante. En la mesurant sur la durée, l’appareil permettra de la détecter plus facilement. Ce capteur devrait également faciliter l’ajustement des traitements, souvent longs à mettre en place”, explique Peter Biermans, dirigeant de la société. Le système comprend un capteur intégré à une lentille et un récepteur placé dans des branches de lunettes. “La particularité de notre technologie réside aussi dans son prix qui sera abordable. C’est une donnée importante car l’objectif à terme est de pouvoir réaliser des campagnes de dépistage”, explique Peter Biermans. L’idée de développer ce système a réellement émergé suite à une demande du directeur de l’Institut de la vision à Paris. “Nous avons ensuite réalisé une étude de marché qui a confirmé une forte demande.” Le projet, élaboré en étroite collaboration avec l’Institut de la Vision à Paris, est actuellement en phase de développement. La validation préclinique devrait se dérouler au deuxième semestre 2010.

La protection auditive
Dans un autre domaine, le Laboratoire Cotral, implanté à Condé-sur-Noireau, innove aussi. Mieux que de guérir, il a investi dans la prévention. Il représente 50 % du marché français de la protection auditive sur mesure. “L’objectif est de réaliser des produits confortables pour qu’ils soient portés sans interruption, facteur important d’efficacité”, explique Gwenolé Nexer, directeur technique du Laboratoire Cotral. Dans cette perspective, le Laboratoire Cotral a travaillé sur de nouvelles protections en Crylit©, modélisées numériquement à partir d’une empreinte.
“La fabrication en 3D se rapproche au plus près de l’oreille. Nous avons également travaillé sur l’uniformisation des fréquences des filtres acoustiques qui équipent nos protections.” Les filtres, intégrés aux bouchons, permettent d’adapter le niveau sonore aux besoins. Le projet, en phase de certification, devrait arriver sur le marché d’ici peu.

Les glucotepes
De son côté, le site caennais des laboratoires pharmaceutiques Cyclopharma va démarrer d’ici peu la production de GLUCOTEP ((18F)-fludésoxyglucose). “Le GLUCOTEP est un radiopharmaceutique capable de détecter, via une caméra TEP (Tomographie par Emission de Positons), les cellules consommatrices d’énergie, et donc tout particulièrement les cellules cancéreuses”, explique El Amine Chentouf, pharmacien de production pour Cyclopharma. Le (18F)-fludésoxyglucose est connu depuis un certain moment par les médecins nucléaires et offre une résolution d’image suffisante pour le diagnostic des pathologies cancéreuses concernées. Autant de technologies innovantes produites ou utilisées en Basse-Normandie qui permettent à la région de se faire remarquer dans le paysage national et européen.

(1) Les équipes de recherche présentées dans ce dossier sont toutes des équipes du Ci-naps (CEA, CNRS, UCBN, Université Paris Descartes)
(2) injectés pour détruire le caillot de sang responsable de l’ischémie cérébrale.

Jean Bourhis
Directeur scientifique du projet ARCHADE
Tél. : 06 83 81 53 98

Khaled Meflah
Directeur général du centre François Baclesse
Tél. : 02 31 45 50 50

Pascal Collet
Manager chez STRYKER
Benoist Girard
Tél : 02 31 46 34 00

El Amine Chentouf
Pharmacien de production pour Cyclopharma
Tél : 02 31 53 23 00

Gwenolé Nexer
Directeur technique du Laboratoire Cotral
Tél. : 02 31 69 36 36

Peter Biermans
Dirigeant de la société Ophtimalia
Tél. : 06 27 21 16 15

Denis Vivien
Responsable de l’équipe “Sérine Protéases et Physiopathologie de l’Unité neurovasculaire”
Tél. : 02 31 47 01 66

Louisa Barré
Responsable du “Groupe de Développements Méthodologiques en Tomographies par Emission de Positons”
Tél. : 02 31 47 02 24

Jacques Abraini
Responsable de l’Equipe ‘‘Pharmacologie et Formulation de Gaz-Médicaments »
Tél. : 02 31 47 01 02

Sonia Dollfus
Responsable du “Groupe d’Imagerie Neurofonctionnelle de la Schizophrénie »
Tél. : 02 31 06 50 18

Bernard Mazoyer
Directeur du Ci-Naps et Professeur à l’Université de Caen Basse-Normandie
Tél. : 02 31 47 02 71

Francis Eustache
Responsable de l’Equipe mixte INSERM- UCBN-EPHE de Neuropsychologie Cognitive et Neuroanatomie Fonctionnelle de la Mémoire Humaine
Tél. : 02 31 47 02 25

Recevoir cet article au format PDF