Absence d’effet dose dépendant de l’allèle ε4 du gène de l’Apolipoprotéine E sur la vitesse d’atrophie de l’hippocampe de sujets âgés non déments

Les chercheurs du Centre d’Imagerie Neurosciences et d’Applications aux PathologieS de Caen (CI-NAPS, UMR6232 CEA-CNRS) viennent de démontrer l’absence d’effet de l’allèle ε4 de l’Apolipoprotéine E (apoE) sur le taux d’atrophie des volumes de substances grise et de l’hippocampe chez des sujets hétérozygotes âgés non déments. Cette étude publiée en ligne en janvier 2010 dans la revue NeuroImage montre que le taux d’atrophie de l’hippocampe n’est sans doute pas un bio-marqueur suffisamment pertinent pour appréhender les effets de l’allèle ε4 du gène de l’ApoE au sein d’une cohorte de sujets âgés en population générale.

Au cours du siècle dernier, l’augmentation continue de l’espérance de vie a considérablement accru l’incidence liée à l’âge de pathologies neurologiques. Plusieurs études épidémiologiques et cliniques ont suggéré une implication de facteurs génétiques dans la survenue des maladies neurodégénératives comme par exemple, le gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) qui se présente sous trois allèles majeurs dans la population générale.
L’ApoE fait l’objet d’études extensives en raison de ces implications physiopathologiques au niveau cérébral. En effet, des études ont montré qu’il existe une relation entre d’une part, la présence et le nombre de la forme ApoE4 codée par l’allèle ε4 (généralement dénommé « effet dose dépendant») et d’autre part, un risque accru de la survenue de la maladie d’Alzheimer à début tardif, conjointement à la mise en évidence d’un effet de l’allèle ε4 sur l’atrophie de l’hippocampe.
Cependant, chez les sujets âgés non déments, c’est-à-dire ne présentant pas de signe de déclin cognitif, de réelles divergences existent sur la relation entre le génotype de l’ApoE (c’est-à-dire la nature des allèles du gène ApoE) et l’atrophie de l’hippocampe. Plusieurs éléments semblent contribuer à ces divergences : 1) beaucoup d’études ont un faible nombre de sujets ou ont recruté des sujets sélectionnés, ce qui fait qu’elles sont soumises à des biais multiples et à un problème général de puissance ; 2) le tracé manuel de l’hippocampe est souvent entaché d’une forte variabilité intra- et inter observateur.
Les chercheurs du CI-NAPS ont étudié l’effet conjoint de l’allèle ε4 de l’ApoE et de l’âge sur les taux d’atrophie des volumes de substance grise et de l’hippocampe au sein d’une cohorte de sujet âgés non déments. Un échantillon de 1186 individus de plus de 65 ans (Etudes des 3 Cités) a été analysé dans le cadre d’une collaboration avec l’unité Inserm de Neuroépidémiologie (U708). Ces sujets ont été étudiés deux fois en IRM à quatre ans d’intervalle. Ceci a permis d’estimer les variations volumiques annuelles de phénotypes anatomiques spécifiques comme le volume de substance grise et la densité de matière grise au niveau du lobe temporal. L’impact de la présence ou non de l’iso-forme E4, de son nombre (0 : non porteurs – 1 : hétérozygotes (1 allèle) – 2 : homozygotes (2 allèles)) et de son interaction avec l’âge sur ces taux d’atrophie a ainsi pu été étudié.
Les résultats montrent que, pendant les quatre années du suivi longitudinal, le taux d’atrophie annuel de substance grise augmente avec l’âge seulement pour les sujets homozygotes pour l’allèle ε4 de l’ApoE, alors que ce taux est stable pour les sujets hétérozygotes et les sujets non porteurs. De plus, les sujets homozygotes ont un taux d’atrophie annuel de l’hippocampe deux fois supérieur aux sujets hétérozygotes et aux sujets non porteurs, ce taux étant similaire pour les hétérozygotes et les non porteurs. Enfin, les résultats montrent une absence d’effet de l’allèle ε4 du gène de l’ApoE sur le déclin cognitif des sujets mesuré sur 4 ans. Ces résultats montrent donc une absence d’effet dose dépendent de l’allèle ε4 de l’ApoE et indiquent que les sujets hétérozygotes ne semblent par être des sujets particulièrement à risque pour développer une détérioration cognitive comparés aux sujets non porteurs de cette isoforme. Compte-tenu de l’incidence accrue de cas avérés de démence dans la population hétérozygote, ces résultats indiquent que le taux d’atrophie de l’hippocampe n’est pas un bio-marqueur suffisamment pertinent pour appréhender correctement les effets de l’allèle ε4 de l’ApoE au sein d’une cohorte de sujets âgés en population générale.

Figure : Analyse de grandes bases de données d’IRM appliquée a l’étude du vieillissement cérébral. Deux images IRM on été acquises à 4 ans d’intervalle sur 1186 sujets âgés et analysées automatiquement par une procédure adaptée (la Voxel-Based Morphometry) pour estimer l’effet de l’allèle ε4 de l’ApoE sur le taux d’atrophie annuel du volume de l’hippocampe. La figure montre que, seuls les sujets homozygotes pour l’allèle ε4 de l’ApoE présentent des variations significatives par rapport aux sujets hétérozygotes et non porteurs.

En savoir plus
• Effects of ApoE-ε4 allele load and age on the rates of grey matter and hippocampal volumes loss in a longitudinal cohort of 1,186 healthy elderly persons.
Crivello F, Lemaître H, Dufouil C, Grassiot B, Delcroix N, Tzourio-Mazoyer N, Tzourio C, Mazoyer B.
NeuroImage (2010),doi:10,1016/j.neuroimage,2009,12,116

Contact chercheur
Fabrice Crivello
Centre d’Imagerie – Neurosciences et d’Applications aux PathologieS (CI-NAPS)
UMR6232, GIP CYCERON
Boulevard Henri Becquerel
BP 5229
14074 Caen Cedex 5